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FORMATION
Les nouveaux antibiotiques : une espèce en voie de disparition


L'arrivée des antibiotiques au début des années quarante a transformé l'histoire de l'humanité. Les antibiotiques ont sauvé des centaines de millions de vies. Ils sont uniques car ils ont pour cibles des bactéries, agents infectieux vivants, capables de mutation et d'adaptation. S'ils possèdent une action sur les germes responsables de l'infection, ils ont également un effet sur la flore commensale intestinale. Ils peuvent sélectionner des bactéries résistantes qui préexistaient dans la flore initiale. Ces bactéries résistantes peuvent persister dans l'organisme pendant plusieurs années et être responsables d'une infection ultérieure. Elles peuvent également être éliminées dans les effluents communautaires et hospitaliers et se transmettre à l'entourage de la personne traitée.
Pr Thierry May, service de Maladies infectieuses - Hôpitaux de Brabois, VandOeuvre-lès-Nancy (54).
Depuis une vingtaine d'années, les résistances bactériennes ont évolué beaucoup plus vite que l'innovation, vis-à-vis des bacilles à gram négatif comme les colibacilles ou E. coli, les klebsielles, les entérobacters responsables d'infections urinaires ou intra-abdominales, mais aussi des staphylocoques dorés responsables d'infections cutanées ou des entérocoques responsables d'infections urinaires. Ces bactéries porteuses d'enzymes exprimant des résistances pour les principales classes d'antibiotiques (pénicilline, céphalosporines, fluoroquinolones) sont responsables d'échecs thérapeutiques et rendent de plus en plus complexe la prise en charge des patients. On observe de plus en plus souvent des échecs thérapeutiques au cours de traitement d'infections communautaires assez banales, comme les cystites, prostatites, pyélonéphrites ou sigmoïdites. Préserver l'efficacité des antibiotiques est donc une priorité pour tous les médecins de ville ou d'établissements hospitaliers, d'autant que les nouveaux antibiotiques sont en nombre décroissant. Dans cette optique, le respect des règles de bon usage des antibiotiques lors de toute prescription est fondamental.
Les nouveaux antibiotiques
Depuis la commercialisation, au début des années 2000, des fluoroquinolones anti-pneumococciques (lévofloxacine ou Tavanic® ; moxifloxacine ou Izilox®), d'un kétolide proche des macrolides, la télithromycine ou Ketek®, aucun nouvel antibiotique n'a fait l'objet d'une AMM pour la ville. Dans l'état actuel de la législation, les antibiotiques ne sont pas un marché attractif pour l'industrie pharmaceutique et il y a bien peu d'espoir de voir se développer de nouvelles molécules dans un avenir proche.
Le milieu hospitalier a été un peu mieux loti avec la mise à disposition de quelques nouvelles molécules d'indications limitées, en particulier dans les infections nosocomiales à bactéries multi-résistantes.
© Les nouveaux antibiotiques disponibles en ville et à l'hôpital
La lévofloxacine (Tavanic®) et la moxifloxacine (Izilox®), nouvelles fluoroquinolones antipneumococciques étendent leur spectre des cocci gram positif aux bacilles gram négatif et aux germes intracellulaires. Leur place élective se situe dans la prise en charge des infections respiratoires hautes et basses. Afin de ne pas les utiliser de manière excessive, pour prévenir le développement des résistances, leur utilisation en traitement de première intention chez un patient sans facteur de risque et en absence de gravité n'est pas recommandée. Elles sont donc essentiellement réservées aux sinusites aiguës maxillaires en deuxième intention et en première intention uniquement dans les localisations frontales ou sphénoïdales, aux pneumonies aiguës du sujet sain en deuxième intention ou d'emblée dans les formes sévères en association avec une bétalactamine et dans les exacerbations aiguës de bronchite chronique en deuxième intention. La lévofloxacine est disponible par voie IV et orale à la posologie de 500 mg, une à deux fois par jour, la moxifloxacine par voie orale et IV à la posologie de 400 mg, une fois par jour. Dans les pneumonies communautaires, la moxifloxacine IV ne représente une alternative que lorsque les traitements habituels ont été jugés inappropriés (avis de la HAS en 2010).
La télithromycine (Ketek®), premier représentant de la classe des kétolides, est proche des macrolides. Le spectre bactérien est proche de ces derniers avec une efficacité conservée sur les pneumocoques, y compris ceux résistants à la Pénicilline ou aux macrolides. À la posologie de deux gélules de 400 mg en une prise par jour, la télithromycine est indiquée dans les exacerbations aiguës des bronchites chroniques, les pneumonies de gravité légère et les sinusites aiguës maxillaires. La télithromycine expose à des risques de perte de connaissance, de troubles visuels, de troubles du rythme cardiaque et d'atteintes hépatiques, et à des aggravations de myasthénie ; son utilisation doit être réservée aux infections documentées ou suspectées à bactéries résistantes aux béta-lactamines et/ou aux macrolides.
© Les nouveaux antibiotiques réservés à l'usage hospitalier
La tigécycline (Tigacyl®) est la première glycylcycline proche de la famille des tétracyclines, dont le spectre antibactérien est large. Elle est indiquée actuellement par l'AMM dans les infections dites compliquées de la peau et des tissus mous (cellulite, fasciite, infection cutanée du diabétique...) et dans les infections intra-abdominales. En pratique, elle est plutôt présente dans les infections nosocomiales polymicrobiennes documentées impliquant le staphylocoque doré méti R, des entérocoques résistants aux béta-lactamines et des entérobactéries sécrétrices de béta-lactamines à spectre élargi (BLSE).
Deux nouveaux carbépénems, le doripénem (Doribax®) et l'ertapénem (Invanz®), ont des spectres antibactériens différents entre eux et par rapport à l'imipénem (Tienam®). L'utilisation large de cette famille d'antibiotiques active sur les infections à BLSE expose au risque d'émergence de bacilles à gram négatif multi ou totirésistants, comme rapporté chez des patients ayant séjourné récemment en Asie (Indes, Népal, Ceylan...). En pratique, ces nouveaux antibiotiques sont essentiellement prescrits dans des infections communautaires ou nosocomiales documentées, en absence d'autres molécules actives.
Une nouvelle classe thérapeutique, les lipopeptides cycliques, dérivés des glycopeptides, est récemment disponible. La daptomycine (Cubicine®) est active uniquement sur les bactéries à gram positif, en particulier les staphylocoques dorés méti R (SARM). Sa diffusion est essentiellement limitée au sérum et aux tissus richement vascularisés. Elle est indiquée dans les infections sévères de la peau et des tissus mous, dans les bactériémies et endocardites du coeur droit à staphylocoque aureus. Elle ne doit pas être utilisée dans le traitement des infections pulmonaires.
Le linézolide (Zyvoxid®) est un antibiotique antigram positif de la famille des oxazolidinones, dont il est le seul représentant. Il a une activité intéressante contre les staphylocoques, les streptocoques y compris les pneumocoques, et les entérocoques. La résistance est encore limitée. Il est disponible par voie IV et par voie orale. Les indications dans l'AMM sont les pneumonies nosocomiales et les infections de la peau et des tissus mous présumées ou documentées à bactéries gram positif. Il est actuellement largement utilisé en dehors du cadre de l'AMM dans le traitement des infections à entérocoques résistants à la Vancomycine ERV, dans les bactériémies, endocardites et infections ostéo-articulaires à ERV ou SARM. La toxicité hématologique et neurologique en limite son utilisation au-delà de quelques semaines.
En bref
Le nombre de nouveaux antibiotiques devenant de plus en plus faible, alors que les résistances bactériennes ne cessent de se développer, il appartient à chaque prescripteur de bien peser chacune de ses indications et de réserver les nouveaux antibiotiques à des situations bien particulières afin de préserver leur efficacité pour les années à venir. Les antibiotiques doivent être protégés comme le sont les forêts ou les animaux en voie de disparition et ils devraient être considérés comme des médicaments « à part ».
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